Nach ihrem Kampf mit Gozer kehrt die erweiterte Familie Spengler an den Ort zurück, an dem alles begann: in die für Geisterjäger ikonische Feuerwache in New York City. Von hier starten Gary (Paul Rudd), Callie (Carrie Coon), Trevor (Finn Wolfhard) und Phoebe (Mckenna Grace) ihre Missionen und legen sich in der Großstadt mit einer Vielzahl von fiesen Kreaturen an – doch nicht alle sind von der neuen Anti-Geister-Einheit begeistert. Wieder einmal kämpft Bürgermeister Walter Peck (William Atherton) dafür, die Ghostbusters aus dem Verkehr zu ziehen. Nach einem missglückten Einsatz, bei dem ein beachtlicher Sachschaden verursacht wird, reicht es Peck dann endgültig und er bittet die Familie Spengler zum Rapport – mit schwerwiegenden Folgen, denn fortan darf Phoebe nicht mehr an den Protonenstrahler und soll stattdessen ein normales Teenager-Leben führen. Doch als ein antikes Artefakt in der Millionenstadt auftaucht, wird die Lage brenzlig. Denn in diesem schlummert ein altertümlicher Gott, der nur darauf wartet, endlich befreit zu werden und seinen frostigen Zorn über die Menschheit zu bringen. Jetzt wird jeder Mann respektive Frau an den Geisterfallen gebraucht!